妊娠期β地中海贫血：进行最适宜的孕前管理

　　4.孕前管理

　　4.1母婴的其他风险是什么？　　地中海贫血与母婴风险增加有关。在孕妇由于铁过载合并心肌病和胎儿生长受限(FGR)母婴风险增加尤其明显。此外，重型地中海贫血的妇女，大约9个月内极少量或不使用铁螯合剂治疗，可能发生新的内分泌病：特别是铁负荷增加导致的糖尿病、甲状腺功能减退和甲状旁腺功能减退7，16。　　4.2地中海贫血妇女最适宜的孕前管理是什么？　　地中海贫血医疗小组每一次诊治，都应该与患者讨论怀孕意向并记录。这应该包括在受孕前筛查终末器官损伤和尽可能控制并发症。1459409226780113.png　　每个专业的血红蛋白病诊疗中心应该有孕妇地中海贫血管理指南。1459409824147415.png　　尽管地中海贫血妇女生育能力下降，也应建议其使用避孕措施。1459409834129127.png　　由于不理想的铁螯合剂治疗和铁过载损伤垂体前叶功能，输血依赖性地中海贫血妇女生育能力可能下降8、10、17。他们可能需要注射促性腺激素诱导排卵助孕。｜２＋级证据　　激素避孕非地中海贫血妇女禁忌，如口服避孕药，单纯孕激素，Nexplanon？植入(默沙东、霍兹登、赫特福德郡、英国)和宫内节育器曼月乐？宫内节育系统(拜耳、纽伯里、博克斯、英国)18。｜４级证据　　地中海贫血妇女最好在有多学科综合治疗团队的环境就诊，包括擅长管理高危妊娠的产科医生和血液病专家。这个团队应该提供孕前咨询，这样妇女可以充分了解地中海贫血与妊娠如何互相影响。孕前评估包括对输血需求、铁螯合治疗依从性和机体铁负荷的评估。该评估还应包括最优化管理和终末器官损害筛查。　　有妊娠意愿及避孕需求的患者，可在本地和专业医疗中心与血红蛋白病治疗团队协商和讨论，并共同决策。在孕前应提前做好全面准备，因为需要较长时间进行铁螯合治疗以控制铁负荷，并采用促排卵治疗。　　4.3孕前阶段哪种干预措施是获益的？　　孕前强化去铁治疗可以减少和优化体内铁负荷，减轻终末器官损伤。1459409921777238.png　　临床试验表明，优化体内铁分布可以减轻终末器官损害和逆转心脏铁负荷。纵向研究表明，最佳螯合剂治疗的患者不易并发内分泌病或心脏问题19-23。｜１+级证据　　由于缺乏安全性数据，所有铁螯合治疗应当被视为妊娠前三个月的潜在致畸因素。有证据表明，去铁敏是唯一可用于妊娠中晚期的铁鳌合剂24-26。因此优化铁负荷是关键，因为没有去铁治疗的输血可造成持续的铁积累使孕妇发生铁负荷过量相关并发症，尤其是糖尿病和心肌病。｜１-级证据　　4.3.1胰腺　　糖尿病是地中海贫血妇女的常见病。糖尿病患者应该转诊给糖尿病专家。孕前血糖控制良好是至关重要的。1459410291247305.png　　确诊糖尿病的妇女，理想情况下，怀孕前至少3个月血清果糖胺浓度<300nmol/L。这相当于43mmol/mol糖化血红蛋白。1459410445825959.png　　糖尿病是地中海贫血的成人患者的常见并发症。糖尿病是由于胰岛素抵抗、铁诱发胰岛细胞功能不全、遗传和自身免疫原因等多因素引发疾病27。与非地中海贫血糖尿病女性患者相似，糖化血红蛋白低于43mmol/mol，发生先天性畸形的风险降低28。糖化血红蛋白检测水平可由于输血被稀释而低估，因此并非可靠的血糖控制标志，血清果糖胺是监测的首选指标29。｜３级证据　　4.3.2甲状腺　　应进行甲状腺功能监测。妇女孕前甲状腺功能应该正常。1459410643296638.png　　地中海贫血患者经常出现甲状腺功能减低。甲减未经治疗可增加产妇患病率以及围产儿发病率和死亡率。患者孕前应该评估甲状腺功能，如果存在甲减，应给予治疗确保甲状腺功能临床正常30。｜２＋级证据　　4.3.3心脏　　所有妇女孕前应该接受心脏病专业医师综合评估，医师应具备地中海贫血或铁过载专业知识。1459410981792991.png　　应该进行心电图、超声心动图和T2*心脏MRI检查。1459411016386642.png　　了解妇女心脏功能能否承受妊娠以及是否存在铁过载相关心肌病非常重要。心律失常更多见于年龄较大的患者，他们多有严重心肌铁过载，而后心脏铁被清除病史。　　治疗的目的是清除心脏铁，但这可能需要数年时间来达到，患者的治疗应该个体化。另外，心脏T2*>20ms可能反映了最少的心脏铁含量。良好的母婴妊娠结局与更低的心脏T2*值相关。T2*<10ms与心衰的风险增加有关31。射血分数减少是妊娠相对禁忌症，应当由包括精通妊娠期心肌病的心脏病专家、孕产妇医学专家、血液学专家和一个产科麻醉师组成的团队进行多学科管理。｜４级证据　　4.3.4肝脏　　地中海贫血妇女应用用Ferriscan或肝脏T2*MRI评估肝铁浓度。理想的肝铁浓度应<7mg/g（干重，dw）1459414924481115.png　　肝、胆囊、脾脏（如果有）超声用于检查铁过载和输血相关肝炎导致的胆石症与肝硬化。1459414940186421.png　　建议目标铁浓度<7mg/g（dw），因为妊娠期间去铁治疗中断，因此输血导致的铁负荷和铁过载相关的并发症风险增加。个案报道铁负荷控制良好，诱导排卵更容易成功。　　如果肝铁浓度超过目标值，需要强化孕前去铁治疗以优化肝铁负荷。　　如果孕前肝铁负荷超过15mg/g（dw），心脏铁沉积风险增加，血红蛋白病学组指南建议妊娠20-28周开始小剂量去铁敏治疗32。｜３级证据　　由于潜在的溶血性贫血，胆石症在地中海贫血妇女中常见，妊娠期可能发展为胆囊炎。肝硬化和活动性丙型肝炎（HCV）在妊娠期可能有更复杂的临床过程。HCV-RNA阳性妇女孕前应该接受肝病专家的评估。妇女有任何肝硬化的证据，无论继发于既往肝炎或严重肝铁过载，都应该接受肝病专家的评估。　　4.3.5骨密度扫描　　所有妇女应该进行骨密度扫描以证明已经存在的骨质疏松症。1459415115199598.png　　血清VitD浓度应该优化，必要时补充VitD。1459415103151722.png　　骨质疏松症在地中海贫血的成人中是常见发现33。病理机制复杂，被认为与多种因素有关，包括潜在的地中海贫血性骨病、螯合剂的钙螯合作用、性腺功能低下、和VitD缺乏34。　　地中海贫血综合征妇女大多数VitD缺乏，同时也存在骨质疏松。所有妇女妊娠前应该优化VitD水平，维持其在正常范围。｜４级证据　　4.3.6红细胞抗体　　ABO、全血细胞基因型、以及抗体滴度测定。1459415115199598.png　　同种免疫发生于16.5%的地中海贫血患者35。红细胞抗体可能提示胎儿和新生儿溶血性疾病的风险36。如果抗体出现，对于获得合适的输血血源造成困难37。｜４级证据　　4.4孕前应评估哪些药物治疗？　　铁螯合剂的使用应该被评估，理想情况下，妊娠前地拉罗司和去铁酮应该停用3个月以上。1459409226780113.png　　地中海贫血妇女经常服用一系列药物，其中一些是致畸性药物，如去铁酮。在动物研究中，地拉罗司未显示致畸性38。但是，它的孕期使用仅有有限的证据。理想情况下，妇女应该孕前3个月应停用地拉罗司和去铁酮，改用去铁敏治疗。｜４级证据　　去铁敏半衰期短，在诱导排卵治疗期间可以安全输注。但由于缺乏安全性数据，在妊娠初期的3个月应该避免使用。在妊娠20周以后低剂量下可安全使用26。｜3级证据　　所有二磷酸盐在妊娠期均为禁用，按照产品安全信息表，理想情况下妊娠前应停药3个月以上。　　4.5基因筛查的重要性是什么？如何安排地中海贫血妇女筛查程序？　　如果伴侣是血红蛋白病携带者，这种情况将和和妇女基因型共同造成不良影响，应该进行遗传学咨询。1459409226780113.png　　夫妇双方均有血红蛋白病时，应该考虑体外授精/卵母细胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）联合胚胎植入前诊断（PGD），以避免纯合子以及复杂杂合子产生。1459409226780113.png　　如考虑行IVF，精子和卵子供体应该进行血红蛋白病筛查。1459415115199598.png　　地中海贫血妇女孕前咨询应该包括伴侣筛查和遗传学咨询（表1），以及产前诊断和终止妊娠的方法和风险39。在高危夫妇中PGD是选择之一。如果伴侣筛查不可行，建议进行产前筛查。鉴于血红蛋白病风险，卵子和精子供体应进行该病筛查。　　4.6免疫法和预防性抗生素对于存在输血相关病毒感染风险或既往脾切除术的女性的重要性？　　接受输血或可能接受输血的HBsAg阴性的妇女建议接种乙肝疫苗。1459415115199598.png　　应该确定丙型肝炎状态。1459415115199598.png　　所有进行过脾切除术的妇女应该预防性应用青霉素或其近似药物。1459416551727587.png　　如果以前未接种过，所有进行过脾切除术的妇女应该预防接种肺炎球菌和B型流感嗜血杆菌疫苗。1459416551727587.png　　经常或间断输血的妇女存在输血相关感染的风险。因此，有必要确定是否发生传染性并管理常见输血相关病毒感染40。｜４级证据　　大部分重型地中海贫血妇女接种了乙型肝炎疫苗但部分中间型患者没有进行乙肝免疫预防。　　丙型肝炎是常见病毒感染并且通常无症状，因此所有接受输血的妇女需要进行丙肝抗体检测。如果一个妇女丙肝抗体阳性，应该被转诊到肝病学家并进行RNA检测。　　脾切除术的妇女发生荚膜细菌感染的机会增加，如脑膜炎淋球菌、肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌。英国指南提出所有脾切除术后的高危患者每日预防性应用青霉素41。青霉素过敏者应用红霉素。｜４级证据　　此外，对于没有注射过疫苗的妇女，应该给予B型流感嗜血杆菌和C型脑膜炎球菌双重疫苗单次接种。肺炎球菌疫苗(如Pneumovax？II，SanofiPasteurMSDLimited，Maidenhead，UK)应该每5年接种一次41。｜２＋级证据　　4.7应该补充什么维生素？　　建议所有妇女孕前补充叶酸（5mg）预防神经管缺陷。1459416731628234.png　　地中海贫血妇女对于叶酸需要量更高，因此高剂量叶酸补充是必要的。建议妊娠前3个月开始补充每日5mg叶酸42，43。｜１＋＋级证据